曲霉属是最常见的侵入性真菌病原体之一，在美国约占侵入性真菌感染的20%。根据目前的估计全世界每年发生超过300,000例危及生命的侵袭性肺曲霉病(IPA)病例，报告的死亡率为30%至95%。，曲霉菌病包括多种由曲霉菌引起的疾病种，如非侵入性曲霉菌病、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、慢性肺曲霉病(CPA)、慢性坏死性肺曲霉病(CNPA)、IPA、真菌致敏性严重哮喘(SAFS)和肺外曲霉病。在过去几十年中，在临床环境中越来越多地发现曲霉菌的隐性种感染。曲霉寄生在坚果、谷物、豆类和干果等作物上，这会导致腐败。曲霉菌对人类健康的影响是广泛的，但由于死亡率高和目前基于唑类的疗法存在缺陷。曲霉属分生孢子可以在室内和室外的空气中作为生物气溶胶存在。因此，它们对免疫功能低下和/或免疫缺陷的人构成明显的风险，并且在高浓度时对健康人群也是如此。随着患者体内出现耐药性更强的烟曲霉菌，开发新的抗真菌药物成为治疗曲霉病的权宜之计。考虑到发芽对烟曲霉致病性的作用，以阻止发芽为目的的抗真菌药物将大有可为。随着发芽、唑类抗性以及特别关注曲霉发芽的基因组和转录组学研究的扩展知识，可以取得更多进展。截至目前新的抗真菌药有多种拟议目标。本研究的目的是在考虑抗真菌药物的特性和产生的耐药性的情况下，梳理目前提出的靶点并发现烟曲霉中潜在的新抗发芽靶点。
丹麦Biosense微生物生长动态监测系统的应用
曲霉属是一组多样化的真菌，它们都经历无性生命周期并产生分生孢子。分生孢子可抵抗许多应激源，例如温度骤变、干旱、低营养有效性以及渗透压和氧化应激。应用Biosense微生物动态监测系统监测烟曲霉的生长过程，获得烟曲霉孢子生长过程中的四种形态。烟曲霉的休眠或休眠分生孢子构成第一个萌发形态类型，它们是最小的，直径约为2–3µm。第二种形态是休眠的破坏，它是不可见的，但以分生孢子的转录变化为特征。在第三种形态中，发生各向同性生长，分生孢子膨胀到原来大小的两倍左右。第四种形态类型是从各向同性到极化生长的转变。芽管也称为极管。
实验结论:
本研究针对分生孢子萌发的特定形态类型来开发新的曲霉菌抗真菌治疗方法。抗真菌药会专门针对曲霉菌，因此可以预期患者的毒性会低于目前的抗真菌药。依赖于免疫状态的个性化治疗可以提供一种预防耐药性以及特定和广泛活动的方法。主要针对中性粒细胞减少患者，这类患者经常出现唑类耐药，目前的治疗手段严重不足。分生孢子是这些感染最重要的病原体，因为它们很容易散布，一旦被吸入就会到达肺部深处。发现烟曲霉通过延迟发芽和调节基因表达来适应周围环境，识别嗜中性粒细胞或上皮细胞。作为发芽延迟的直接后果，与黑曲霉相比，烟曲霉分生孢子受巨噬细胞和嗜中性粒细胞的影响较小，同时免疫反应降低，肺上皮细胞更有效地内化。
图1、由曲霉引起的常见肺部疾病的示意图。代表性肺泡、带有红细胞的毛细血管和免疫细胞参与了曲霉病的直接病理学，例如变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)和伴有真菌致敏的严重哮喘(SAFS)。
图2、曲霉分生孢子萌发的形态类型。使用oCelloScope随时间拍摄的烟曲霉分生孢子的图示（上）和Fluidscope TM图像（下）
图3、用于治疗曲霉病的常用抗真菌药物。伊曲康唑和氟康唑属于第一代唑类药物。第二代唑类包括伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑。CYP450作为目标意味着麦角甾醇的合成受到影响，这对细胞膜至关重要。通过抑制CYP450所依赖的14α羊毛甾醇脱甲基酶来实现的。
图4、烟曲霉（NCBI分类ID：746128）中查询蛋白Gel4（红色节点）的蛋白质相互作用网络，图例减少。每个节点代表一种蛋白质。填充节点具有已知或预测的3D结构，而空节点则没有。边缘代表蛋白质-蛋白质相互作用，颜色表示已知、预测或其他相互作用。
总结
分生孢子的萌发是曲霉菌生命周期中的一个重要过程，在宿主感染过程中起着重要作用。分生孢子在休眠时能够避免被大多数白细胞检测到。发芽会导致严重的健康问题，特别是在免疫功能低下的人群中。曲霉病最常由烟曲霉并影响中性粒细胞减少症患者以及囊性纤维化(CF)患者。这些患者通常无法有效检测和清除分生孢子或菌丝，并可能发展为慢性非侵入性和/或侵入性感染或过敏性炎症反应。目前使用三唑治疗可以非常有效地对抗各种真菌感染。然而，对现有唑类药物的耐药性已经出现，并且自1998年以来一直在增加。因此感染耐药性烟曲霉的患者据报道，死亡率为88%至100%。特别是随着携带耐唑曲霉菌的患者数量不断增加，新型抗真菌药物可以提供替代方案。曲霉菌的定义特征不同，但分生孢子的萌发是为数不多的共同点之一。通过使用新型抗真菌剂专门针对分生孢子萌发，早期干预可能成为可能。研究人员提出了几种破坏分生孢子萌发的形态类型，以及潜在的目标。Biosense微生物动态监测系统可自动监测孢子的萌发及孢子发芽过程，对分生孢子的萌发进行了及时监测。在不对称模型中将数据用作输入，描述描述肿胀和胚芽管形成的过程。研究人员希望通过使用这种研究方法针对此类目标的新型抗真菌药能够有助于干扰曲霉菌发芽和生长的能力，从而减轻患者的真菌负担。