随着对肿瘤免疫应答机制的深入探索，研究揭示了肿瘤微环境内微生物群落对于肿瘤进展及其与宿主免疫系统相互作用的重要性。这些位于肿瘤内部的微生物能够对肿瘤微环境施加影响，从而促进或抑制肿瘤的生长与发展。尽管如此，肿瘤内微生物群对于肿瘤免疫治疗效应的具体作用仍有待深入研究。对肿瘤特异性微生物群特征及其生物学功能的深入了解，预示着针对肿瘤治疗可能迎来新的革命。本文综述了肿瘤内微生物的发现和来源，讨论了肿瘤组织的特征及瘤内微生物的组成；同时简要回顾肿瘤免疫治疗的历史发展，特别是聚焦于瘤内微生物对肿瘤免疫治疗影响的研究进展，并探讨了结合瘤内微生物靶向疗法与免疫治疗可能提升免疫疗效、抑制肿瘤发展并提高治愈率的新兴策略并展望了该策略作为提高治疗成效和前景的新方向。
前言肿瘤是全球的重大公共卫生问题，严重威胁人类健康，根据世界卫生组织国际肿瘤研究机构（IARC）近期发布的全球最新肿瘤负担数据，肿瘤已经对健康和经济造成了严重负担。现阶段，肿瘤在老年人及中年人频发，甚至青年人也时有发生。因此，肿瘤防治的形势十分严峻。人体内存在多种微生物群，这些微生物群不仅支持着人体的基本生理活动，还与人类健康和疾病紧密相连。早期发现，人体中共生细菌的数量是自身细菌数量的10倍，这些细菌被统称为“微生物群”。微生物群存在于身体的许多部位中，如肠道、皮肤、口腔和生殖道等，这些微生物群与身体密切相连，对健康和疾病起着重要作用。随着基因组测序技术的发展，肠道微生物参与糖尿病、阿尔茨海默症和肿瘤等多种疾病的发生、进展及与临床疗效有关的结论已被证实，而对瘤内微生物的来源及与肿瘤治疗的关系等方面的研究仍有待深入，因此了解瘤内微生物的组成及特征对肿瘤免疫治疗的影响对于发现新的预防和治疗肿瘤的方法具有重要意义。
肿瘤内微生物的发现和来源
随着医学和生物学领域的进步，特别是在肿瘤学研究中，宿主与微生物相互作用的机制研究不断深入。瘤内微生物群的概念逐渐成形，人类首次发现肿瘤中存在微生物是在100多年前。1900～1950年，由于技术未能检测和分析低生物量样本中的微生物等原因使得对肿瘤内微生物的研究进展缓慢。
直到1983年，这一领域迎来了一个重要的转折点。成功培养了幽门螺杆菌，并证明了其在消化性溃疡的发病机制中起着决定性的作用，而且后续研究表明作为胃癌病因的幽门螺旋菌，能够在胃的上皮细胞中定居，揭开了微生物与肿瘤关系的新篇章。2005年高通量测序技术极大地推动了微生物组学的发展，其能够精确地鉴定和量化肿瘤微环境中的微生物种类和丰度，揭示了微生物在肿瘤形成、发展、以及对治疗反应中的复杂作用。为研究肿瘤内微生物群的多样性和功能特征提供了前所未有的机会。
目前的研究普遍认为，瘤内微生物群主要有3个来源：黏膜侵袭、正常邻近组织（normal adjacent tissue，NAT）以及循环系统。首先，黏膜器官，如口腔、胃肠道、呼吸道等这些器官本身含有丰富的微生物群，在正常生理状况下与宿主共生存且不引起病理变化，但是当这些部位的黏膜受到损伤时，机会性致病微生物通过损伤的黏膜侵入肿瘤部位。Slowicka等发现Zeb2能够破坏肠道屏障的完整性，使细菌渗入组织并引发炎症反应。这一过程引起上皮细胞的异常增殖，并促进了恶性肠道肿瘤的形成与发展。其次，正常邻近组织也是瘤内微生物的一个重要来源。这些正常组织与肿瘤组织相邻，微生物可以通过微环境的改变或细胞间的直接转移进入肿瘤内部。
如Kovacs等发现在乳腺癌中，存在皮肤表面或乳腺管道内的微生物可能透过小的裂缝或伤口进入肿瘤所在的乳腺组织，尤其是在手术或生物学过程中造成的暂时性屏障缺失时。最后，循环系统也被认为是瘤内微生物群的一个来源，微生物可以通过血液或淋巴系统从体内其他部位被带入肿瘤中。Abed等发现，一种口腔细菌核梭杆菌可以通过血源性扩散定植结直肠癌（colorectal cancer，CRC）。Shively等发现饮食显著影响乳腺微生物群，从而增加患乳腺癌的风险，这可能表明肠道微生物群和乳腺微生物群之间存在密切联系。
肿瘤组织的特征及瘤内微生物的组成
肿瘤组织之所以成为微生物群的定植地点，特别是细菌的理想定植地点，主要是由于下述原因：首先，肿瘤生长并伴随肿瘤血管生成，这一过程形成的血管通常结构异常，功能不全，导致血液循环不畅和出现“漏洞”，这些“漏洞”允许细菌和其他微生物易于进入肿瘤组织。其次，肿瘤能够通过多种机制抑制宿主的免疫响应，创造出一种“免疫特权”状态，减少免疫细胞对其的攻击。这种免疫逃避不仅有助于肿瘤细胞的生存和增殖，也为微生物提供了一个较少受到宿主免疫系统清除威胁的环境。
最后，许多肿瘤内部区域因血液供应不足而处于缺氧状态。这种缺氧环境对于依赖较低氧水平生存的微生物（如兼性厌氧细菌和纯厌氧细菌）来说是理想的生长环境。肿瘤组织中的坏死区域和代谢活动产生的物质为微生物提供了丰富的营养物质，有助于其的增殖和生存。肿瘤组织还提供了一种独特的微环境，其中细菌可以与肿瘤细胞以及真菌等其他微生物群形成相互作用，可能促进了某些微生物的专一性定植和生长。
由于这些结构和功能的特点，肿瘤组织成为了一个对多种微生物具有吸引力的定植地点。因此肿瘤组织内存在多种微生物群，包括：细菌、病毒、真菌等多种微生物，显示出高度的多样性。同时，不同类型和位置的肿瘤可能富集不同种类的微生物（表1）。