血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是由脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelial cells，BMECs）及其细胞间的紧密连接（tight junctions，TJs）、完整的基膜（basement membrane，BM）、周细胞以及星形胶质细胞终足围成的神经胶质膜构成，其中内皮细胞是BBB的主要屏障。此外，BBB上还含有表达多种转运蛋白、离子通道、受体以及参与形成屏障功能的酶。因此，BBB能够将血液与脑组织分开，有效防止有害物质（如毒素和病原体）进入大脑，在维持神经元功能稳定方面起着至关重要的作用。BBB还是神经血管单位（neurovascular unit，NVU）的重要组成部分，可以将神经元与其他细胞连接起来，以维持神经元正常生理状态及修复受损神经元。BBB和NVU的紊乱和损害都可能导致脑功能的病理改变。因此，血脑屏障的结构和功能变化可能在疾病的发病机制中起着重要作用。最近的研究发现BBB在健康老龄化、神经系统疾病和癌症等发展过程中，都伴随结构改变和通透性增加，说明维持血脑屏障的完整性是许多疾病的治疗靶点，探究影响血脑屏障的因素显得至关重要。
人体微生态系统包括口腔、皮肤、泌尿和胃肠道，其中以肠道微生物系统最为主要。肠道微生物群由包括细菌、古细菌、病毒、真菌和原生动物在内的动态微生物群组成，它们所含的大量基因组和代谢产物能为宿主提供一系列有益功能，与宿主互利共存。这些微生物群的主要功能包括维持肠道屏障完整和免疫稳态、提供营养成分以及预防病原体。随着研究的深入，肠道微生物的影响范围超出了肠道，能够影响包括大脑在内的远端肠外器官组织。近年来，“微生物-肠-脑轴”的概念渐为人知，即肠道微生物通过包括迷走神经、内分泌和免疫调节等途径调节中枢神经系统功能，而中枢神经系统也可以通过改变肠通透性、释放神经递质和黏液等手段调节肠道内的微生物。因此，肠道微生物已经成为抑郁症、焦虑症、自闭症、帕金森病、阿尔茨海默等多种神经系统疾病的潜在诊断和治疗靶点。
鉴于肠道微生物与宿主之间的紧密关系，以及微生物通过肠-脑轴机制对脑功能的影响，不难推测微生物菌群组成及其代谢产物的变化具有调节血脑屏障结构和功能完整性的作用。本文探讨了BBB与健康和疾病的关系，以及肠道微生物及其代谢产物对BBB的双向调节作用，总结了不同益生菌菌株改善BBB及其相关疾病的研究进展，旨在为进一步探索治疗和改善BBB相关疾病提供理论基础和新的视角。
1.血脑屏障与衰老、疾病的关系
完整的血脑屏障保护大脑免受血液循环中有害成分的影响。屏障结构的破坏或功能的受损都会导致脑部内环境的改变，造成神经细胞功能丧失或神经元死亡，从而增加年龄相关疾病的发病率或加重疾病进展。表1总结了血脑屏障在衰老、缺血性脑卒中、精神分裂症、自闭症、抑郁症、阿尔茨海默症、癫痫和脑肿瘤等疾病中的变化。
表1血脑屏障与疾病的关系
1.1血脑屏障与衰老
在正常衰老的过程中，BBB很少发生形态学上的变化，但研究人员利用磁共振动态增强扫描成像技术发现其通透性会随着年龄增长而小幅增加。此外，BBB的运输系统也明显发生变化，包括葡萄糖运输系统、β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）和外源性物质的外排运输系统。细胞层面上，周细胞数量减少，星形胶质细胞肥大，呈现出“反应性”的形态表型，表达神经炎症基因的星形胶质细胞数量增加，但总数量减少。周细胞可以维持BBB完整性、协助血管生成和稳定，还能在一定程度上调节毛细血管直径和脑血流量−。星形胶质细胞作为脑内数量最多的胶质细胞，具有多种功能，包括：机械支持和营养神经元功能；防止邻近神经元相互干扰，并参与形成血脑屏障起到屏障作用；免疫应答作用；维持细胞外空间的离子稳态、调节pH；代谢神经递质和活性物质等作用。因此，随着年龄的增长，血脑屏障的结构和功能会发生许多变化。这些变化可能是适应性的，但也可能增加某些年龄相关疾病（如神经退行性疾病）的发病几率。
1.2血脑屏障与缺血性脑卒中
在缺血性脑卒中疾病中，血脑屏障结构中的周细胞数量显著降低，紧密连接被破坏，小胶质细胞被过度激活。内皮细胞间的紧密连接对保护大脑内环境稳态起重要作用，它的存在使细胞间缝隙变小，限制细胞旁通透性。小胶质细胞是单核巨噬细胞，激活后的小胶质细胞通过调节免疫反应维持大脑稳态。在缺血性脑卒中疾病中，TJs破坏会导致血脑屏障通透性增加，而这时被激活的小胶质细胞会介导细胞因子和趋化因子的释放，进一步加重BBB损伤。因此，通过调节免疫炎症反应减轻BBB的损伤是改善脑卒中症状的治疗策略之一。未来对BBB免疫机制的进一步深入研究将有望为脑卒中患者的治疗提供有效治疗靶标。
1.3血脑屏障与神经系统疾病
目前关于血脑屏障与神经系统疾病的研究仍在起步阶段，血脑屏障的破坏在神经系统疾病中的因果关系尚没有定论。然而，血脑屏障完整性的破坏与神经系统疾病的发展加剧密切相关，预防和改善血脑屏障功能的策略显示出神经系统疾病治疗的前景。Udristoiu等在精神分裂症患者的大脑中检测到BBB结构异常，包括毛细血管直径减小、内皮细胞空泡变性、TJs相关蛋白表达水平降低、基膜增厚和血管周围水肿，提示大脑BBB的通透性增加。Varghese等在自闭症谱系障碍中观察到NVU多个组成部分的变化，包括树突密度、胶质细胞数量和形态的改变以及脉管系统的变化。在重度抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）患者中，观察到星形胶质细胞的密度和覆盖率降低、水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）丢失6−1以及小胶质细胞的过度激活。AQP-4的高表达会导致星形胶质细胞足突肿胀、破坏BBB并引起级联反应，这说明在MDD患者中伴随着BBB功能的破坏。阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD）和轻度认知障碍患者中也存在BBB受损的现象。通过电子显微镜可以观察到AD患者脑组织中周细胞的变性和覆盖率的降低，以及内皮细胞厚度、长度和密度的减少。功能失调的BBB被认为可能是引发AD造成不良后果的关键因素之一。此外，还有证据表明癫痫的持续状态也与BBB功能障碍有关。
1.4血脑屏障与脑肿瘤
在脑肿瘤的病理条件下，血脑屏障结构完整性会被破坏。由于大脑内空间有限，肿瘤的生长会压迫血管，损害肿瘤周围区域的血流供应。胶质母细胞瘤是最常见的脑肿瘤，入侵的胶质瘤细胞可以物理性地置换星形胶质细胞末端来破坏BBB的完整性，从而形成一种脑肿瘤屏障（brain–tumor barrier，BTB）血管系统。该系统具有高度异质性，例如周细胞分布异常，星形胶质细胞与神经元连接缺失，内皮细胞中紧密连接减少，进而导致BTB具有不均匀的通透性和分子的主动外流等特点。这种结构特点有利于向肿瘤细胞输送营养和氧气，促进其生长和迁移。相较于BBB，尽管BTB通透性增加，但仍然会阻碍小分子物质透过屏障到达肿瘤细胞，对抗肿瘤药物的递送造成了困难。因此，通过对BBB结构和功能的不断深入了解，有望未来能够帮助提高抗肿瘤的治疗效果。
益生菌靶向肠道微生物群，改善血脑屏障及其相关疾病的研究（三）
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