海分枝杆菌(Mycobacteriummarinum)是一种众所周知的引起皮肤和软组织感染的致病分枝杆菌,在非结核分枝杆菌(non-tuberculousMycobacterium,NTM)中,是人类非呼吸系统感染的首要病因。早期对海分枝杆菌的研究主要是由于其与结核分枝杆菌的遗传相关性,以及金鱼(鲫鱼)中海分枝杆菌的试验性感染模仿了肺结核的发病机制。目前很多研究报道了临床领域出现的皮肤感染病例,与水族箱或海产品有关活动扩大相关。


海分枝杆菌与其他分枝杆菌一样,是公认的兼性细胞内病原体,不产生内部和外部毒素,也不会产生侵入性酶,其致病性由菌体成分引起,在不与溶酶体融合的非酸性(pH为6.1~6.5)吞噬体中增殖。ESX(ESAT-6 secretion system)位点是编码专门的ATP依赖性分泌器官的大型基因簇,通过分泌某些效应因子参与毒力,海分枝杆菌至少具有5个ESX ATP依赖性蛋白分泌系统,称为ESX-1、ESX-3、ESX-4、ESX-5和ESX-6,研究最深入的是ESX-1,其分泌的效应因子包括早期分泌靶向抗原(early secreting antigen target 6,ESAT-6,6 kD)和培养滤过蛋白肽段库(culture filtrate protein 10,CFP-10,10 kD),这是结核分枝杆菌和海分枝杆菌的主要毒力决定簇,在这两个物种间具有高度保守性。


其关键功能之一是诱导吞噬体膜的破裂,目前的模型表明分泌性底物ESAT-6是吞噬体渗透所必需的,随后细菌DNA被动泄漏到宿主细胞质,被循环GMP-AMP合成酶(cGAS)和干扰素刺激因子检测出,以诱导Ⅰ型干扰素的产生。海分枝杆菌也表达ESX-5分泌系统,目前已经证实有100多种外膜通道蛋白PE/PPE家族的蛋白质通过ESX-5系统转运。Weerdenburg等报道ESX-5缺陷的海分枝杆菌在斑马鱼胚胎中毒力显著降低,表明ESX-5也是一个重要的毒力因子。


分枝杆菌属(结核分枝杆菌)的另一个重要分泌系统是辅助Sec易位途径SecA2,已证明几种蛋白质是通过这种途径分泌。试验表明在海分枝杆菌感染的小鼠模型以及斑马鱼中,SecA2的抑制可导致毒力因子蛋白激酶Ga的减少,干扰吞噬体-溶酶体与细胞膜的融合,导致肉芽肿的形成能力受阻。


分枝杆菌内酯是溃疡分枝杆菌的主要毒力决定因素,是一族化学结构上相似、多聚乙酰(polyketide)衍生的12元环大环内酯(macrolide),具有一致的生物学活性,但毒力强度有所变化。目前除溃疡分枝杆菌外,其他种类的产分枝杆菌内酯的分枝杆菌(mycolactoneMycobacterium,MPM),包括Mycobacteriumliflandii和Mycobacteriumpseudoshottsii,只在两栖动物和鱼类中引起疾病。产分枝杆菌内酯的海分枝杆菌仅在西亚周边地区(以色列、地中海和红海)被发现,并从受感染鱼类中分离出一种分枝杆菌内酯F,但目前尚未在人类中发现和报道。2017年,台湾地区Li等在捕获的香港疣蝾螈检测到产分枝杆菌内酯的海分支杆菌,这是东亚地区第一次报道产分枝杆菌内酯的海分枝杆菌感染哺乳动物的研究,该研究表明MPM可能通过未确定的途径进行跨界传播。因此,进一步监测和调查不同地区水生和/或野生动物的MPM,并对相关菌株进行实验室培养和深入研究,有可能发现国内游泳池肉芽肿高发的新致病菌株。

海分枝杆菌感染患者多聚集在海边或水域,中国、美国及欧洲各国等沿海、沿湖国家发病率相对较高。目前,国内缺乏大规模的流行病学调查,海分枝杆菌感染的发生率未知。法国1996—1998年的年发病率为0.04/10万人,丹麦的研究显示,2004—2009年的年发病率为0.04~0.06/10万人,2010—2016年发病率为0.05~0.13/10万人,海分枝杆菌感染的发生率呈递增趋势。男女比例大约为6∶4,绝大多数病例可追溯其外伤史及接触史,其中多为海产品接触史及鱼缸划伤史,报道职业多集中在渔民、家庭主妇及厨师等。本病无传染性,病例多为散发报道,然而Feng等在2011年报道了中国江苏海安养鱼场的一起海分枝杆菌群体感染事件。临床对本病宣传力度不够,患者对海分枝杆菌认识不足,导致患者在接触鱼虾时防护不到位,就医不及时,更有甚者对原有皮损进行清创治疗致使杂菌感染,致临床诊断更加困难。国内外的病例报告表明,能在3个月内就诊并正确诊断及治疗的不足60%,部分病例病程可长达数十年,对人民健康造成伤害,对医疗资源造成极大浪费。


由于目前还没有关于海分枝杆菌感染的人际传播报告,预防环境接种是根除这种疾病的主要战略。鉴于海分枝杆菌感染绝大多数是散发病例,个人预防应作为第一道防线,强烈建议从事海产品相关工作(包括日常生活处理海产品)或水族馆维护人员戴手套,增强包括手部保护和卫生措施在内的常识性措施的传播和推广,并评估这些措施的有效性,从而进一步降低海分枝杆菌感染发病率。


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