3.益生菌改善血脑屏障及其相关疾病的研究
益生菌是活的微生物，当摄入足够的量时会对宿主产生健康益处。益生菌通常被作为功能性食品、膳食补充剂，可以安全地用于改善急性腹泻病、炎症性肠病和抗生素相关性腹泻等。近年来，益生菌也被发现具有改善神经炎症、保护BBB功能以及改善相关神经性疾病的潜力。
怀孕小鼠服用益生菌（嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌）可以下调转录调节因子CEBPD（CCAAT/enhancer binding protein delta）和IκBα的表达，从而抑制母体大脑皮层神经炎症；还可以促进后代小鼠神经元和少突胶质细胞祖细胞的发育，减少星形胶质细胞和小胶质细胞的异常活化，同时恢复脑毛细血管中紧密连接蛋白Claudin-5的mRNA表达，降低后代小鼠断奶前血脑屏障的通透性。
发酵乳杆菌MSK-408和生酮饮食都能降低癫痫发作频率，恢复脑组织紧密连接蛋白mRNA表达，保护BBB。此外，MSK-408也能调节肠道微生物群，影响粪便中SCFAs的含量和γ-氨基丁酸的代谢。发酵乳杆菌HNU312通过直接吸附体内铅离子，减少脑组织中铅的富集，从而保护大脑免受铅暴露引起的氧化损伤和炎症反应；同时，还能增加肠道中产生SCFAs细菌的丰度，维持大脑中的BBB完整性，并最终改善小鼠的焦虑和抑郁样行为。
鼠李糖乳杆菌LR-32可以改善抗生素引起的肠道菌群失调、丁酸水平下降以及5-HT代谢抑制，还可以通过降低炎症相关基因TLR-4和TNF-α的水平，提高紧密连接蛋白的表达来保护肠道屏障以及BBB。鼠李糖乳杆菌LGG可以改善噪声引起的大鼠记忆力减退，通过改善能够产生SCFAs的细菌丰度失调，恢复SCFAs水平，还可以通过提高紧密连接蛋白表达、降低炎症反应，改善肠道和血脑屏障功能，最终起到预防认知缺陷和全身炎症的作用。
给帕金森模型小鼠补充短双歧杆菌CCFM1067，可以保护小鼠的多巴胺能神经元，并抑制神经胶质细胞过度激活和神经炎症。粪便菌群分析结果发现，短双歧杆菌CCFM1067的摄入可抑制志贺氏菌的丰度，同时增加双歧杆菌和阿克曼氏菌的丰度。此外，还能增强中枢神经系统的抗氧化能力，保护血脑屏障和肠道屏障免受氧化应激的损害。
由此可见，益生菌可以通过改变肠道微生物群组成、调节SCFAs代谢水平、降低氧化应激和炎症反应、提高TJs的表达，直接或间接的保护肠道屏障和BBB，通过脑-肠轴达到预防和改善相关疾病的目的。
4.结论与展望
血脑屏障的完整性与许多疾病有着千丝万缕的关系。本文概述了血脑屏障在衰老、缺血性卒中、神经系统疾病和脑肿瘤疾病中的变化，发现BBB的结构和功能损伤与疾病进展加剧有关。近年来，随着基于“肠-X轴”相关研究的深入，肠道微生物及其代谢产物被认为可以通过多种途径影响BBB和大脑功能。在此基础上利用益生菌，靶向肠道微生物群和BBB，进而改善和治疗神经系统疾病的研究日渐增多。然而，目前关于肠道微生物及其代谢产物与BBB的研究还存在一些问题，包括尚未充分阐明：a.在不同疾病中微生物物种和数量的具体变化；b.在分子水平上不同微生物及其代谢产物的信号传导机制；c.缺乏大量可靠的临床试验数据等。相信在未来，通过完善临床数据，以及结合最新的高通量组学和分子生物学技术，能够更进一步地从内分泌、神经和免疫信号三个方面着手，探索肠道微生物及其代谢产物在影响BBB完整性中的潜在机制，为治疗和预防神经退行性疾病和神经系统疾病提供新策略。
益生菌靶向肠道微生物群，改善血脑屏障及其相关疾病的研究（三）